baccalauréat black friday Jean-Michel Blanquer climat collège colonisation consommation Covid 19 démocratie Didac-TIC E3C école environnement éducation erreur Etats-Unis GAFAM globale green friday grève Internet lecture livre loi lycée marche nucléaire programmes REP Samuel Paty science web Yvan Illich
Le SARS-CoV‑2 est le septième coronavirus pathogène pour l'Homme découvert. Il est responsable de la maladie Covid-19 (COronaVIrus Disease 2019). Cette tentative de synthèse, écrite deux ans après la découverte du virus n'aborde pas l'analyse de la gestion de l'épidémie qui sera le sujet d'autre(s) article(s).

L'origine de ce virus reste inconnue (Jackson Ryan, 30 mars 2021, le Monde, 20 mai 2021, Le Monde, 8 juin 2021); les virus les plus proches infectent des Chauves-souris mais aucune transmission à l'espèce humaine n'a été décrite. Une histoire troublante relate cependant le cas de six mineurs ayant développé une pneumonie sévère après avoir nettoyé des déjections de Chauves-souris dans une mine du Yunnan en 2012 (le Monde, 22 décembre 2020). Il existe par ailleurs à Wuhan une structure de recherche, le CCVCC qui conserve de nombreux Coronavirus dans une banque de virus. Dans cette banque figure une séquence de coronavirus nommée RaTG13, proche du SARS-CoV‑2, collectée en 2013 et dont l'existence n'a été révélée qu'en 2020. Le CCVCC fait partie de l'institut de virologie de Wuhan qui comprend plusieurs laboratoires de plus ou moins haute sécurité se livrant à des manipulations sur les virus. Bien que la séquence du Coronavirus ne montre pas trace d'éventuelles manipulations de laboratoire, rien ne permet d'écarter définitivement cette hypothèse. Dans un article très discuté (l'auteur a été accusé de détourner l'attention), Roger Frutos et al. expliquent que le SARS-CoV‑2 a pu longtemps évoluer chez l'Homme de façon silentieuse sans causer de maladie (Frutos, 2021).

Patient 0: entre secret et désinformation

Le premier cas "officiel" est détecté dans un hôpital de Wuhan le décembre, mais de nombreux éléments indiquent que l'épidémie à commencé (beaucoup ?) plus tôt. Un journal de Hong-Kong signale un patient à Hubei le 17 novembre. Une étude italienne montre que des personnes ayant participé à un dépistage de cancer du poumon étaient séropositifs pour le Sars Cov-2 en septembre 2019 (Tumori journal, novembre 2020). En France, le réexamen d'examens radiologiques effectués à Colmar en novembre 2019 seraient compatibles avec une infection par le Sars Cov-2 (Nicolas Daguin, Le Figaro, 19 mai 2020). De nombreux athlètes ayant participé aux Jeux mondiaux militaires de Wuhan en octobre 2019 sont tombés malades dans cette période avec des symptômes pouvant évoquer la Covid-19; l'armée française à refusé de procéder à des tests immunologiques au printemps 2020 et la propagande chinoise en a profité pour accuser les Etats-Unis d'avoir introduit le virus en Chine à cette occasion (France24, le 6 mai 2020; Le Monde, 13 mai 2020). Toujours en France, un test PCR a pu être réalisé après coup sur un échantillon de sang conservé d'un patient de l'hôpital de Bondy et prélevé fin décembre 2019; il s'est révélé positif et l'enquête a montré que les deux enfants du patient étaient eux aussi malades. Par ailleurs le classement des séquences séquencées en France au début de l'épidémie montre qu'un clône différent de la souche présente à Wuhan circulait en janvier 2020, principalement dans l'Oise. Pour ajouter à la confusion, la Chine n'a annoncé la transmission entre humains que le 20 janvier 2020...

Constitution

zhou-hong.png
Structure du virus; source acces.ens-lyon.fr.
Le virus est constitué d'une enveloppe lipidique entourant une hélice d'ARN (Acide Ribo Nucléique) associée à une protéine N. Trois protéines sont fichées dans l'enveloppe dont la protéine spike (S) qui se lie à des protéines présentes à la surface des cellules humaines. Cette liaison est nécessaire à l'entrée du virus dans la cellule dont le détail est mal connu. Seul le matériel génétique du virus est conservé une fois entré; il s'agit d'un ARN monobrin dit positif. Cet ARN a deux rôles; il est traduit directement par les ribosomes de la cellule infectée ce qui permet la synthèse d'une polyprotéine géante capable de se cliver (ORF 1ab); parmi les protéines résultant du clivage il existe un complexe de réplication comprenant en particulier une ARN polymérase ARN dépendante.

Le deuxième rôle de l'ARN viral positif est de servir de matrice pour la polymérase citée précédement qui en fabrique de multiples copies dites "ARN négatif". L'ARN négatif est lui même répliqué en nouvel ARN positif. Le complexe de réplication assure aussi la copie de sous unités négatives du dernier tiers de l'ARN viral ensuite répliquées en ARN messagers positifs. Ces ARN messagers sont traduits en protéines structurales: une protéine de surface (protéine Spike ou S), une protéine de membrane (M), une protéine d'enveloppe (E), une protéine de nucléocapside (N) et quelques autres protéines fonctionnelles accessoires (3 à 9), par les ribosomes de la cellule hôte.

zhou-hong_2.png
Matériel génétique du virus; source acces.ens-lyon.fr.

Le complexe de réplication est capable d'assurer des recombinaisons lorsque plusieurs génomes viraux différents sont présents dans la cellule hôte. Ce mécanisme mal connu a évidemment un rôle accélérateur dans l'évolution du virus. Les mutations favorables au virus peuvent ainsi se répandre plus rapidement.

Vaccins

Dans l'union européenne (EU) 5 vaccins ont été validés (à la date de rédaction de ce billet).

Deux vaccins constituent une innovation technologique et surprennent par leur "simplicité": ils sont constitués d'un brin d'ARN codant la protéine spike. Ce brin est protégé par de petites particules lipidiques qui permettent aussi l'entrée de l'ARN dans des cellules (injection dans un muscle). Des vaccins du même type avaient été mis au point contre quelques virus (grippe, rage,etc.) et testés à petite échelle chez l'Homme, mais non homologués. L'ARN injecté est semblable à l'ARNm présent dans les cellules (quoique modifié pour éviter une destruction trop rapide des molécules) et il est "lu" (traduction) par les ribosomes des cellules humaines qui fabriquent la protéine spike et en exposent des fragments à leur surface. Cette exposition déclenche une réaction immunitaire qui sélectionnera des cellules (lymphocytes B et T) reconnaissant cette protéine et qui permettront chez une personne immunisée de neutraliser le virus par des molécules d'anticorps ou de détruire les cellules infectées par le virus (elles s'identifient par la présence à leur surface des éléments de la protéine spike du virus et sont alors tuées par des lymphocytes T). Les vaccins validés sont connus sous le nom des sociétés qui les ont breveté: Pfizer et Moderna pour les vaccins à ARN. Le coût de ces vaccins (négocié par l'UE) est élevé (12 et 18 euros) et ils demandent une conservation de longue durée à basse température (de l'ordre de -20 degrés C pour Moderna et de -60 degrés C pour Pfizer).

Les vaccins Astrazeneca et Jansen (Johnson & Johnson) sont tout aussi innovants, mais moins surprenants: ils utilisent un vecteur viral (virus) sans danger pour l'Homme dont le génome a été modifié pour incorporer le gène codant la protéine spike du coronavirus. Les deux sont des virus à ADN (adénovirus). Astrazeneca utilise un virus de Chimpanzé et Jansen un virus humain non pathogène. Une fois que le virus support à pénétré dans une cellule humaine, le gène de la protéine spike est transcrit en ARNm et la suite est identique à ce qui a été décrit précédemment pour les vaccins à ARN. Le coût du vaccin Jansen est d'environ 7 euros et celui d'AstraZeneca, développé par partenariat avec l'université d'Oxford de moins de 2 euros. Ces vaccins se conservent dans un simple réfrigérateur: l'ADN en double hélice constitue une molécule bien plus stable que l'ARN simple brin et l'enveloppe virale joue un rôle protecteur.

Le vaccin Novavax est constitué par des fragments de la protéine spike incorporé dans des nano-goutelettes lipidiques accompagnées d'adjuvant (saponine). La technique de production de ce vaccin mis au point dans un laboratoire des Etats-Unis est complexe et utilise un baculovirus infectant des Lépidoptères (papillons). Le gène codant la protéine spike a été intégré dans une souche de ce bacillovirus; on cultive des cellules du Lépidoptère infecté par cette bactérie modifiée et on en récupère les fragments de protéine S virale présentés à leur surface (je n'ai pas bien compris comment on pouvait les trier parmi de nombreux autres fragments protéiques). Le vaccin a été approuvé par l'UE en décembre 2021 et par la France en janvier 2022 pour une injection en 2 doses espacées de 3 semaines. Le vaccin est efficace contre le coronavirus original et son variant α; les études manquent pour les autres.

Le vaccin Spounik V a été élaboré en Russie et utilisé dans certains pays d'Europe et d'Amérique. C'est un vaccin à vecteur viral (humain non pathogène) modifié pour intégrer le gène codant la protéine spike et son efficacité est discutée.

Deux vaccins élaborés à Cuba n'utilisent que la tête de la protéine spike; ils ont été injectés à Cuba, mais peu diffusés ailleurs. Leur efficacité est mal connue.

Les vaccin Sinopharm et Sinovac produits en Chine sont des vaccins classiques basés sur le virus SARS-CoV‑2 inactivé accompagnés d'adjuvant. Il a été distribué par la Chine dans de nombreux pays. Leur efficacité a été mise en doute mais des études récentes montrent que l'efficacité à court terme du Sinovac est comparable à celle du Pfizer (épidémie de variant omicron de l'hiver 2022, Antoine Flahaut dans le Monde du 3 juin 2022)).

Le vaccin français Valneva est également un vaccin inactivé accompagné d'adjuvant à base d'aluminium et est en cours d'homologation en Europe.

Le vaccin Sanofi - GSK est constitué d'une ou deux versions de la protéine spike (la deuxième version correspondant à la mutation de la souche β du virus) et est en cours de développement.

COH04S1 est un vaccin open data développé par City of Hope Medical Center-National Cancer Institute (USA). C'est un vaccin recombinant non réplicatif intégré dans un vecteur viral (vaccin modifié de la vaccine Ankara) contenant les portions d'ADN codant pour la protéine spike et la nucleocapsid du SARS-CoV-2. En cours de développement.

Ces vaccins actuellement approuvés par l'UE sont tous basés sur la protéine virale spike, mais les études (Grifini et al., 2020, Cell 181) ont montré que les personnes primo-infectées (infection "naturelle") possédaient en plus des lymphocytes T réagissant à d'autres protéines virales (M, N, ORF).

De ce fait, un intérêt potentiel des vaccins basés sur des virus inactivés est qu'ils présentent une grande partie sinon toutes les protéines virales pour induire la réponse immunitaire et pas seulement la protéine spike (qui se modifie beaucoup au grès des mutations du gène qui la code). Le vaccin Valvena pourrait être moins impacté par les mutations du virus que les vaccins à ARN ou basés sur la seule protéine spike. Ce n'est toutefois pas suffisant pour entrainer l'efficacité. Les campagnes de vaccination ont été dominées par le lobbying intensif des sociétés Pfizer et Moderna pour leurs vaccins à ARN et par la politique impérialiste de la Chine utilisant ses dons de vaccins pour accroitre son influence dans le monde.

Les recherches se sont certainement trop focalisés sur l'immunité humorale (permise par les lymphocytes B donc par les anticorps) au détriment des études concernant l'immunité cellulaire (due aux lymphocytes T). Cette dernière est sans doute plus lente donc moins suceptible d'empêcher la transmission du virus mais apparait plus durable et moins sensible aux mutations du gène spike affectant le site de fixation de cette protéine. On dispose de très peu de données sur la durée de la protection apportée mais celle liée aux vaccins à ARN semble limitée d'où une politique de revaccination assez massive concerant les populations âgées.
20210817_c002
The Great Robbery (La grande Arnaque) par Goin, mural réalisé Chemin Fortuné Ferrini, Hôpital universitaire de La Tronche; © CC by NCSA (Attribution: Michel Racine).

Les changements économiques crées par cette pandémie sur les systèmes de santé sont fortement discutés dans certains pays. Les vaccins les plus coûteux et les plus difficiles à conserver détiennent l'essentiel du marché dans les pays développés. La question de la levée des brevets et des transferts de technologie permettant la production des vaccins dans des pays qui n'en disposent pas doit être posée.

Signez l'initiative citoyenne européenne: Face au Covid-19 tout le monde mérite protection.

Le 10 juin 2021 par 355 voix pour, 263 contre et 71 abstentions, le Parlement européen propose la levée temporaire de l'accord ADPIC de l'OMC sur les brevets afin d'améliorer l'accès mondial à des produits médicaux abordables liés au COVID-19 de traiter la question des contraintes de production dans le monde ainsi que des pénuries d'approvisionnement. Ce faisant le parlement contredit la position de la Commission européenne.

↑ COVID-19: le Parlement se prononce pour la levée temporaire des brevets sur les vaccins. Site du parlement européen.


Les données numériques communiquées sur la protection apportée par les vaccins relevaient au moins au début de l'épidémie d'une communication commerciale fondée sur des études réalisées par les laboratoires eux-mêmes, utilisant des protocoles différents les uns des autres et ne permettant donc aucune comparaison. Les données les plus fiables décrites depuis résultent de la comparaison de populations confrontées à l'épidémie en conditions réelles par des chercheurs indépendants. Elles doivent elles-même être relativisées en fonction des mesures d'hygiène adoptées par les individus ou édictées par les gouvernements, de la composition sociologique et en âge des populations, de la fréquence de facteurs de comorbidité comme le surpoids, etc.. L'apparition de variants significatifs du virus a totalement modifié la donne, conduisant à l'abandon de certains vaccins ou à l'utilisation de rappels pour d'autres.

Une étude publiée le 18 mars 2021 par l'université d'Oxford compare les capacités de neutralisation des différents variants (voir ci après pour leur description) par les anticorps générés par les vaccins Astra Zeneca et Pfizer: la neutralisation est réduite d'un facteur 3 avec le variant α et de facteurs 9 ( Astra Zeneca) et 7 (Pfizer) avec le variant β.

Dans un essai qui mérite confirmation (le nombre de personnes dont les anticorps ont été testés est très limité), le virologiste sud africain Alex Signal (Signal, 2021) a mesuré une réduction de la neutralisation de 40 fois pour les anticorps générés par le vaccin Pfizer (deux doses) en comparant le variant ο à la souche d'origine du virus. La baisse est plus limitée pour les personnes vaccinés après une primo-infection (étude citée par Franceinfo).

Ces études ne sont pas directement transposables à la situation réelle, la réaction immunitaire dépend des individus et les anticorps produits par les lymphocytes B ne sont qu'une partie de la réaction, mais elles donnent une indication. Une étude en conditions réelles (S.A. Madhi, 20 mai 2020) montrait que le vaccin Astra Zeneca protégeait peu de la transmission virale et des formes légères ou modérées de la maladie induite par le variant β. Heureusement, ce variant s'est peu répandu hors d'Afrique.

Les vaccins peuvent être combinés, mais on a surtout étudié la succession: vaccin à adénovirus suivit d'un vaccin à ARN qui semble apporter une meilleure protection que l'utilisation répétitive du même vaccin (en particulier pour la succession Astrazeneca puis Pfizer) sans que l'on soit capable d'expliquer les mécanismes en jeu. De même la vaccination semble plus efficace si elle suit une primo-infection naturelle, un jeu qu'il n'est pas trop conseillé de tenter, surtout si on est âgé. L'efficacité des vaccins semble diminuer assez rapidement (de l'ordre de 6 mois) en ce qui concerne la possibilité de réinfection mais persister bien davantage en ce qui concerne la prévention des formes graves de la maladie. En situation réelle, il est toutefois difficile de déméler ce qui tient d'une dégradation de l'immunité vaccinale de ce qui tient de l'apparition de variants du virus.

Variants

Les variants sont très nombreux; ceux classés "préoccupants" par l'OMS ont joué une rôle significatif dans l'évolution de l'épidémie.

Le variant α (B.1.1.7) (repéré au Royaume-Uni) s'est révélé beaucoup plus contagieux que la souche d'origine. Il présente une mutation, N501Y qui modifie les capacités d'adhésion de la protéine spike. Ce variant présente un échappement immunitaire relatif, c'est à dire qu'il peut développer la maladie chez des personnes ayant déjà fait une primo-infection par le virus original ou ayant été vaccinées (par les vaccins conçu en 2020), mais la maladie est moins grave.

Les variants β (B.1.351) (repéré en Afrique du sud) et γ (P.1) (repéré au Brésil). Ces deux variants conservent la mutation N501Y et en ajoutent d'autres dont E484K qui serait liée à l'échappement vaccinal. Le variant β présente un échappement immunitaire important; l'échappement du variant γ semble limité et même inférieur à celui du variant α. Ces variants ne se sont pas répandus en Europe, concurencés par le variant δ, beaucoup plus contagieux.

Le variant δ (B.1.617.2) est détecté en Inde et présente deux mutations concernant la tête de la protéine spike dont une mutation E484Q touchant le même codon que E484K. Il présente à nouveau un échappement immunitaire (intermédiaire entre les variants α et β); les vaccins Pfizer et Moderna restent assez efficaces surtout pour réduire les formes graves du Covid-19. La réalisation d'une nouvelle injection de l'un ou l'autre de ces vaccins de l'ordre de 5 à 6 mois après deux injections vaccinales antérieures par les mêmes vaccins ou par le vaccin AstraZeneca (ou après une primo-infection naturelle antérieure) semble apporter une protection correcte et même limiter (en partie) la transmission. La protection apportée par le vaccin Jansen (qui était utilisé en injection unique) est très limitée face au variant δ.

Le variant ο (Omicron BA.1) (B.1.1.529) (repéré en Afrique du sud) contient une trentaine de mutations concernant la protéine spike, ce qui est considérable par rapport aux variants précédents; l'effet de ces mutations état mal connu à la date de rédaction initiale de ce billet, mais nombreux sont ceux qui soupconnent une transmissibilité très importante (et même bien plus évelée que celle du variant δ) ainsi qu'un échappement immunitaire lui aussi plus important: une infection antérieure et/ou les vaccins (conçus pour lutter contre la souche d'origine) ne protègent plus contre une réinfection. Alors que rien n'assurait que ce variant pourrait remplacer le variant δ, la société Pfizer a lancé sans attendre un processus d'adaptation de son vaccin (le virus mute cependant plus vite que ces adaptations promises qui tiennent plus de la communication commerciale que de la réalité). Le développement de ce variant en Europe de l'ouest est fulgurant. Le mécanisme par lequel ce variant contourne l'immunité acquise (par vaccination ou par infection naturelle avec un variant précédent) est encore très mal connu. Les possibilités de recombinaisons de ce variant avec les souches précédentes ne peuvent qu'inquiéter même si rien n'indique que ces recombinaisons gagneraient un avantage sélectif.

Le variant ο (Omicron BA.2) (repéré en Afrique du sud et en Inde) est encore plus transmissible que BA.1 et d'autres variants plus récents BA.4 et BA.5 provoquent une remontée des contaminations ce printemps 2022 en particulier au Portugal.

L'idée qu'une population puisse atteindre naturellement une immunité par infection spontanée semble devoir être abandonnée au vu des variations continuelles du virus. La vaccination produit un taux d'anticorps très supérieur à l'infection spontanée. Aucun scénario ne peut être privilégié, le variant ο (Omicron) n'est très probablement pas le dernier et les évolutions extrêmes de la situation peuvent comprendre l'apparition d'un variant très infectieux mais dont la léthalité serait faible (ce qui serait une bonne nouvelle) comme celle d'un variant très léthal et échappant à l'immunité acquise par des contaminations naturelles ou des vaccinations antérieures (un scénario catastrophe). Rien qui puisse permettre d'envisager l'avenir avec totale sérénité.

Communiqué de l'OMS (11 janvier 2022)

L'organisation met cette fois" les pieds dans le plat" en pointant la nécessité de développer la vaccination dans l'ensemble du monde et de mettre à jour la composition des vaccins pour qu'ils conservent un impact sur la transmission de la maladie. La statégie basée sur «l'utilisation à répétition de doses de rappel par un nombre limité de pays n'est ni appropriée, ni soutenable sur la durée» (OMS, janvier 2022).

Bibliographie

Covid-19 vaccine traker. McGill University (Canada).
En mars 2022, il existe 35 vaccins approuvés par au moins un pays, mais certains encore en développement.

WHO Technical Advisory Group on COVID-19 Vaccine Composition. 2022, january 11. Interim Statement on COVID-19 vaccines in the context of the circulation of the Omicron SARS-CoV-2 Variant.
Wanwisa Dejnirattisai, et al. 2021, march 12. Antibody evasion by the Brazilian P.1 strain of SARS-CoV-2. doi: 10.1101/2021.03.12.435194 bioRxiv, preprint.
Alex Signal et al. 2021, december. SARS-CoV-2 Omicron has extensive but incomplete escape of Pfizer BNT162b2 elicited neutralizationand requires ACE2 for infection. /www.ahri.org
William Audureau. 20 mai 2021. Origine du SARS-CoV-2 : un an et demi après, plus de questions que de réponses. Le Monde.
Jackson Ryan. 30 mars 2021. The complex, messy hunt for COVID-19's origin and the lab leak theory. CNET.
Roger Frutos et al.. 2021. Understanding the origin of COVID-19 requires to change the paradigm on zoonotic emergence from the spillover to the circulation model. Infect Genet Evol. 2021 Nov; 95: 104812.. PubMed.
CoVariants.

Classé dans:  Covid 19   science